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 聯(lián)系電話： 135 8034 8731  郵箱地址：wulianjiana4@163.com
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各有關(guān)單位：
為提高體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的科學(xué)性與合理性，優(yōu)化臨床試驗(yàn)技術(shù)要求和管理要求，按照中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）總體要求和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，結(jié)合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及配套規(guī)章的修改情況，我中心對(duì)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第16號(hào)）進(jìn)行修訂，形成了《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善，促進(jìn)注冊(cè)申報(bào)及技術(shù)審評(píng)質(zhì)量和效率的提高。
請(qǐng)將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
聯(lián)系人：何靜云、徐超
電話：010-86452863、86452590
電子郵箱：hejy@cmde.org.cn
xuchao@cmde.org.cn
附件：1.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）（下載）
2.反饋意見表（下載）
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2018年11月22日
附件1
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
目 錄
一、適用范圍 …………………………………………………… 2
二、基本原則 …………………………………………………… 2
（一）倫理原則 ………………………………………………… 2
（二）科學(xué)原則 ………………………………………………… 3
（三）依法原則 ………………………………………………… 3
三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) ……………………………………………… 5
（一）臨床試驗(yàn)方法 …………………………………………… 6
（二）偏倚的控制 ……………………………………………… 9
（三）受試者選擇 ………………………………………………10
（四）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求 ………………………………13
（五）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇 ……………………………………14
（六）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 …………………………………14
（七）樣本量要求 ………………………………………………18
四、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 …………………………………………21
（一）臨床試驗(yàn)前管理 …………………………………………21
（二）受試者權(quán)益保障………………………………………… 22
（三）臨床試驗(yàn)方案 ……………………………………………22
（四）各方職責(zé) …………………………………………………23
（五）記錄與報(bào)告 ………………………………………………23
（六）臨床試驗(yàn)所需試劑和設(shè)備管理 …………………………25
（七）文件管理 …………………………………………………26
五、其他 …………………………………………………………26
一、適用范圍
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。臨床試驗(yàn)的目標(biāo)在于通過考察產(chǎn)品的臨床性能是否滿足使用要求或預(yù)期用途，確認(rèn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/受益比是否可接受，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)癥。
本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的、用于中國(guó)境內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則旨在明確臨床試驗(yàn)的基本原則，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出原則性建議，明確臨床試驗(yàn)中需要考慮的關(guān)鍵因素，并對(duì)臨床試驗(yàn)管理提出基本要求，用于指導(dǎo)申辦者的臨床試驗(yàn)工作，也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨床試驗(yàn)資料的審評(píng)提供參考。
由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點(diǎn)，不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，制定合理的臨床試驗(yàn)方案，本指導(dǎo)原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂。
二、基本原則
（一）倫理原則
臨床試驗(yàn)必須遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則，應(yīng)當(dāng)經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查并同意，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備倫理審查條件的，應(yīng)由區(qū)域倫理委員會(huì)審查并同意。
研究者需考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查，確保臨床試驗(yàn)不會(huì)將受試者置于不合理的風(fēng)險(xiǎn)之中。
（二）科學(xué)原則
研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì)，同時(shí)最大限度控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。
（三）依法原則
本指導(dǎo)原則是在以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）為基礎(chǔ)的法規(guī)框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)條款的要求。
1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員
臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)選擇已按照《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號(hào)）要求在“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)同期開展，并確定一家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為牽頭單位，牽頭單位研究者為協(xié)調(diào)研究者，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)過程中各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的工作協(xié)調(diào)，在臨床試驗(yàn)前期、中期和后期組織研究者會(huì)議，并與申辦者共同對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的實(shí)施負(fù)責(zé)。
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力、倫理審查能力以及與所開展臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的試驗(yàn)條件、設(shè)施設(shè)備等。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目和疾病診療項(xiàng)目，具有相關(guān)診斷結(jié)果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件和嚴(yán)重不良事件的應(yīng)急機(jī)制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗(yàn)需要的受試人群；具有必備的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件及設(shè)施設(shè)備，滿足相關(guān)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定要求（如有）等。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇具有相關(guān)學(xué)科優(yōu)勢(shì)的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品預(yù)期使用機(jī)構(gòu)的類型。
臨床試驗(yàn)研究者和參與臨床試驗(yàn)的人員應(yīng)具有設(shè)計(jì)并實(shí)施相關(guān)臨床試驗(yàn)的能力、熟悉相關(guān)檢測(cè)技術(shù)、能夠?qū)z測(cè)結(jié)果進(jìn)行正確判讀。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人應(yīng)為有相關(guān)專業(yè)背景和專業(yè)能力的從業(yè)人員。
臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)了解必要的臨床試驗(yàn)法規(guī)要求。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保相關(guān)臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照預(yù)定方案實(shí)施，并能夠配合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)、配合臨床試驗(yàn)真實(shí)性核查等。
2. 臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告
臨床試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者一起制定科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后在臨床試驗(yàn)全過程中嚴(yán)格遵循。臨床試驗(yàn)方案一經(jīng)批準(zhǔn)不得隨意改動(dòng)。臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容要求參見附件1。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，包括臨床試驗(yàn)方法、受試者選擇、評(píng)價(jià)指標(biāo)、預(yù)估樣本總量、統(tǒng)計(jì)分析方法和質(zhì)量控制要求等。方案中根據(jù)各機(jī)構(gòu)情況確定樣本量的分配計(jì)劃。
臨床試驗(yàn)結(jié)束后各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者應(yīng)分別總結(jié)各自的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié)，并附臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表等資料。臨床試驗(yàn)小結(jié)及其附件的內(nèi)容要求參見附件2。
牽頭單位負(fù)責(zé)對(duì)所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，形成臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表（內(nèi)容要求同“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表”），完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式和內(nèi)容要求參見附件3。
三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、被測(cè)物特點(diǎn)和產(chǎn)品使用方法（如：使用者、結(jié)果解釋、樣本類型）等進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì)，包括選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)方法，確定適合的受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)和臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)等。臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預(yù)期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關(guān)內(nèi)容。
同時(shí)，臨床試驗(yàn)是根據(jù)（抽樣得到的）有限的受試者樣本得出研究結(jié)果，對(duì)未來具有類似情況的受試者總體做出統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷的過程。因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，對(duì)試驗(yàn)相關(guān)因素作出合理、有效的安排，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。
在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，可考慮設(shè)計(jì)一個(gè)小樣本的預(yù)試驗(yàn)，特別是對(duì)于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，預(yù)試驗(yàn)可用來確定可能的預(yù)期用途、適用人群、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)等，還可對(duì)可能導(dǎo)致偏倚的因素進(jìn)行有限的評(píng)價(jià)，并有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中需要改變關(guān)鍵設(shè)計(jì)的可能性。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理，預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不可與臨床試驗(yàn)階段的研究數(shù)據(jù)合并。
（一）臨床試驗(yàn)方法
一般情形下，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床敏感性和臨床特異性，從而證明其臨床性能滿足預(yù)期用途的要求。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進(jìn)程、指導(dǎo)臨床處置的疾病或健康狀態(tài)等）的最佳方法，通常來自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括：現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長(zhǎng)期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專家共識(shí)或臨床上公認(rèn)的、合理的參考方法等。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法，也可能是多種方法相結(jié)合。
對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)亦可采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究，證明兩者等效，從而間接證明試驗(yàn)用體外診斷試劑臨床性能滿足預(yù)期用途的要求。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有較好的可比性。
為了更加全面地評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗(yàn)中亦可將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對(duì)產(chǎn)品的預(yù)期用途和被測(cè)物檢測(cè)準(zhǔn)確性等性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
對(duì)于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)、亦無同類產(chǎn)品上市的情況，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，建立目前公認(rèn)、合理的方法，進(jìn)行比較研究。
臨床試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、檢測(cè)結(jié)果的性質(zhì)（定性或定量等）以及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)比試劑的可獲得性等因素進(jìn)行綜合考慮，臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠支持預(yù)期用途描述的內(nèi)容。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，建議優(yōu)先選擇與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇及依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)描述。
體外診斷試劑變更注冊(cè)的臨床試驗(yàn)一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較研究；對(duì)于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化的或增加臨床適應(yīng)癥等情形，亦可采用與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能。
對(duì)于某些體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：
1．產(chǎn)品由消費(fèi)者個(gè)人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中，除需評(píng)價(jià)檢測(cè)試劑臨床性能以外，還需評(píng)價(jià)無醫(yī)學(xué)背景使用者對(duì)產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景使用者與專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)結(jié)果的一致性。
2. 與指導(dǎo)用藥相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，除需進(jìn)行被測(cè)物檢測(cè)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)以外，還需評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床用藥和患者管理的指導(dǎo)效果，以證明檢測(cè)試劑可以使患者臨床獲益。
3．用于療效監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)觀測(cè)（隨訪），以證明其預(yù)期用途和適用人群等。研究者應(yīng)根據(jù)疾病病程明確受試者隨訪時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。
4. 疾病篩查類產(chǎn)品（例如：用于胎兒染色體非整倍體疾病產(chǎn)前篩查的檢測(cè)試劑等）應(yīng)進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)，針對(duì)篩查人群納入受試者，以相關(guān)疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括受試者隨訪結(jié)果）為對(duì)照，證明產(chǎn)品的靈敏度、特異度、陽(yáng)性/陰性預(yù)期值、似然比、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值等臨床性能指標(biāo)滿足要求。
5．某些情況下，試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同的情況），此時(shí)可針對(duì)每位受試者分別采集樣本并進(jìn)行試驗(yàn)用試劑和對(duì)比試劑的檢測(cè)，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機(jī)原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會(huì)影響下一次樣本采集時(shí)才考慮采用此種試驗(yàn)方法。
（二）偏倚的控制
偏倚是指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對(duì)試驗(yàn)用體外診斷試劑安全有效性的評(píng)價(jià)偏離真值。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)過程和數(shù)據(jù)分析過程中均可能會(huì)引入偏倚，偏倚干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生。
1. 盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)受試者樣本設(shè)盲，并使檢測(cè)順序隨機(jī)，以避免因操作者和檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià)者知曉受試者的疾病診斷或?qū)Ρ仍噭z測(cè)結(jié)果等信息而引入偏倚。
2. 試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)應(yīng)與“臨床參考標(biāo)準(zhǔn)”的判斷或?qū)Ρ仍噭z測(cè)同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同或樣本保存時(shí)間不同而造成臨床試驗(yàn)結(jié)論偏離真值。
3. 臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡量避免引入過多的干擾因素，如各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量選擇相同的適用儀器機(jī)型等。
4. 在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、受試者選擇、試驗(yàn)過程、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等各個(gè)階段均需進(jìn)行偏倚的控制。例如：受試人群應(yīng)盡可能全面地代表預(yù)期適用人群；不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡可能統(tǒng)一試驗(yàn)操作和判讀標(biāo)準(zhǔn)等。
（三）受試者選擇
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途、適用人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者選擇要求，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者納入方法、樣本采集、保存和運(yùn)輸方法以及樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)等，并在臨床試驗(yàn)過程中嚴(yán)格遵循。非適用范圍的人群入組將引入偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。
1. 臨床試驗(yàn)的受試人群：
1.1 臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。
1.2受試者應(yīng)包括經(jīng)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)確定具有某種目標(biāo)狀態(tài)的病例組和不具有目標(biāo)狀態(tài)的對(duì)照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能夠反映目標(biāo)狀態(tài)的全部特征，例如：用于疾病輔助診斷的產(chǎn)品，需考慮癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長(zhǎng)短、病情的輕重等。對(duì)照組需考慮納入可能對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾的受試者、易與目標(biāo)狀態(tài)相混淆的疾病病例以及一定數(shù)量的表觀健康者，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的檢測(cè)特異性。此外，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)還需考慮其他影響因素，如不同性別、不同年齡層次、不同民族、不同種族、不同地域的影響等。
定量檢測(cè)試劑，入組樣本應(yīng)盡量覆蓋檢測(cè)范圍內(nèi)的各個(gè)濃度水平。
當(dāng)采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮受試人群是否能夠充分反映中國(guó)目標(biāo)人群的全部特征。
2. 受試者納入方法：
通常，如體外診斷試劑在不同亞組的人群中具有相似的臨床性能，則納入受試者時(shí)可僅根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，而不考慮特定的基線特征或分層。但當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，或在某些重要的亞組中需要得到特別的關(guān)注時(shí)，建議采用分層入組的方式。
分層入組是將目標(biāo)人群劃分為預(yù)先指定的非重疊的不同亞組，針對(duì)每個(gè)亞組分別入組受試者，每個(gè)亞組的樣本量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。例如，可以按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行分層。分層入組方式不僅確保了對(duì)重要亞組的充分評(píng)價(jià)，還有利于獲得更準(zhǔn)確的性能結(jié)果。
3. 樣本要求：
3.1 前瞻性樣本與回顧性樣本
臨床試驗(yàn)中受試者的樣本可能于采集后立即檢測(cè)，也可能于采集后經(jīng)一段時(shí)間保存，再檢測(cè)。如果受試者納入及樣本采集是按照該臨床試驗(yàn)規(guī)定的受試者選擇要求進(jìn)行的，則該臨床樣本為前瞻性樣本；如受試者樣本的采集是基于其他臨床研究的受試者選擇要求，或并未依據(jù)任何臨床研究的規(guī)定，則該樣本對(duì)于本次臨床試驗(yàn)為回顧性樣本，例如來自某些樣本庫(kù)的樣本。
體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量采用前瞻性樣本。當(dāng)受試人群包括具有罕見狀況的受試者，且回顧性樣本符合臨床性能評(píng)價(jià)要求時(shí)，申辦者可適當(dāng)納入回顧性樣本，樣本的儲(chǔ)存條件和儲(chǔ)存時(shí)間應(yīng)符合說明書規(guī)定的條件。
需要注意：①回顧性樣本可能僅包括最為典型或極端的病例，不能全面地代表適用人群，因此入組回顧性樣本時(shí)，需考慮樣本對(duì)產(chǎn)品適用人群的代表性，應(yīng)滿足上述對(duì)受試者納入標(biāo)準(zhǔn)的要求；②試驗(yàn)過程中，經(jīng)過編盲后，對(duì)于試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀、解釋者，應(yīng)不能區(qū)分回顧性樣本和前瞻性樣本；③回顧性樣本的儲(chǔ)存、處理等對(duì)試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑的檢測(cè)不一定完全適合，可能引入新的變量，因此應(yīng)確認(rèn)樣本儲(chǔ)存、處理等操作是否符合檢測(cè)要求，是否可能造成被測(cè)物降解等。
此外，由于選擇性入組回顧性樣本，導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于自然狀態(tài)下的適用人群總體中的比例，這可能使整體性能有偏倚（例如預(yù)測(cè)值偏倚）。這個(gè)潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮。
3.2樣本的剔除
納入臨床試驗(yàn)的樣本不應(yīng)隨意剔除，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中設(shè)定樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)以試驗(yàn)結(jié)果不符合預(yù)期為由隨意剔除樣本。
3.3 受試者樣本的采集、保存和運(yùn)送等過程應(yīng)符合產(chǎn)品說明書要求。
（四）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求
按照法規(guī)要求需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，應(yīng)選擇三家及以上符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，需進(jìn)行變更注冊(cè)臨床試驗(yàn)的，一般可選擇兩家及以上符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。各家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)按照統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案同期開展臨床試驗(yàn)。
應(yīng)該注意，盡管使用了統(tǒng)一的研究方案，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)時(shí)，仍有可能出現(xiàn)中心效應(yīng)，即各中心試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。中心效應(yīng)可能反映了各中心之間受試者入組、臨床試驗(yàn)操作等方面的差異，中心效應(yīng)的產(chǎn)生可能影響研究結(jié)果的解釋。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮如何排除由于中心效應(yīng)所帶來的潛在的偏倚。申辦者需保證各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究者遵從試驗(yàn)方案，臨床試驗(yàn)方案制定后，各機(jī)構(gòu)應(yīng)按照方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中的相關(guān)規(guī)定應(yīng)與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的內(nèi)容一致。試驗(yàn)前申辦方應(yīng)組織參與臨床試驗(yàn)的相關(guān)人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)操作的培訓(xùn)，以確保臨床試驗(yàn)操作的一致性，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。試驗(yàn)實(shí)施過程中要有監(jiān)查及質(zhì)控措施；各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間試驗(yàn)樣本量應(yīng)盡量均衡。同時(shí)，對(duì)于各中心試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著差異的情況，應(yīng)考慮到可能需要特殊的統(tǒng)計(jì)方法來合并統(tǒng)計(jì)多個(gè)中心的研究數(shù)據(jù)。
（五）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇
臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段確定，并在臨床試驗(yàn)方案中予以明確。
定性檢測(cè)的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)一般涉及：靈敏度（陽(yáng)性符合率）、特異度（陰性符合率）、準(zhǔn)確度（總符合率）、約登指數(shù)、似然比、預(yù)測(cè)值等。
定量檢測(cè)的體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)一般涉及：相關(guān)系數(shù)、回歸方程、ROC曲線下面積等。
（六）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)指標(biāo)來評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
1. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
體外診斷試劑的統(tǒng)計(jì)分析一般包括評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)（含95%可信區(qū)間估計(jì)）和假設(shè)檢驗(yàn)。參數(shù)估計(jì)是在保證評(píng)價(jià)指標(biāo)95%可信區(qū)間的寬度滿足期望值的前提下，證明靈敏度、特異度、相關(guān)系數(shù)、回歸方程等評(píng)價(jià)指標(biāo)的水平。假設(shè)檢驗(yàn)則需對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)提出無效假設(shè)及備擇假設(shè)，通過假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。統(tǒng)計(jì)分析之前需考慮對(duì)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中要用到的分布和方差假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)產(chǎn)品的具體情況合理選擇統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法。
對(duì)于有確定估計(jì)目標(biāo)的研究，可采用參數(shù)估計(jì)（含95%可信區(qū)間估計(jì)）的方法證明臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)不低于目標(biāo)值。目標(biāo)值應(yīng)為行業(yè)廣泛認(rèn)可的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一般依據(jù)相關(guān)檢測(cè)試劑的風(fēng)險(xiǎn)判定和臨床需求等因素進(jìn)行設(shè)定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確臨床性能評(píng)價(jià)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
以下舉例說明幾種常見的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：
1.1 定性檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
定性檢測(cè)臨床試驗(yàn)一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算靈敏度（陽(yáng)性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率等指標(biāo)及其95%可信區(qū)間。
通過假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)時(shí)，可用采用Kappa檢驗(yàn)。計(jì)算Kappa值及其95%可信區(qū)間，并對(duì)Kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。
1.2 半定量檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
半定量檢測(cè)的體外診斷試劑通常是指：檢測(cè)結(jié)果報(bào)告為幾個(gè)等級(jí)值（例如：陰性、+、+2、+3）、或者報(bào)告為終點(diǎn)稀釋度的試劑等。臨床試驗(yàn)可采用R×C表形式總結(jié)檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算各等級(jí)的符合率、陰/陽(yáng)性符合率及其95%可信區(qū)間。
1.3 定量檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
1.3.1 采用Bland-Altman法，通過計(jì)算一致性限度，評(píng)價(jià)兩種測(cè)量結(jié)果的一致性，一致性限度應(yīng)在臨床認(rèn)可的界值之內(nèi)。
1.3.2采用回歸分析方法對(duì)兩種檢測(cè)方法的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸估計(jì)等。其中最小二乘回歸估計(jì)對(duì)數(shù)據(jù)的分布、等方差性等有較為嚴(yán)格的要求，可選用的情形較少?；貧w分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程（斜率和截距）、相關(guān)系數(shù)（r）或決定系數(shù)（R2）等指標(biāo)，計(jì)算斜率和截距的95%可信區(qū)間。亦可同時(shí)對(duì)相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。
1.4 ROC分析
對(duì)于試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積（Az）反映試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)的診斷價(jià)值，或同時(shí)比較兩種試劑的診斷價(jià)值。對(duì)于體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)，采用ROC分析方式進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)仍應(yīng)進(jìn)一步以推薦的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行靈敏度、特異度等指標(biāo)（及其95%可信區(qū)間）的評(píng)價(jià)。
2. 不一致樣本或離群值分析
對(duì)于定性檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)選擇臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他合理的方法進(jìn)行確認(rèn)。研究者應(yīng)對(duì)不符合的情況進(jìn)行綜合分析，說明是否影響對(duì)產(chǎn)品臨床性能的判定，但確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入原有的統(tǒng)計(jì)。
對(duì)于定量檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)，按照預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)，可能出現(xiàn)離群值，應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種情況的比較分析，研究不同情況下的結(jié)果是否不一致及產(chǎn)生不一致的直接原因。
3. 如有必要，應(yīng)對(duì)獲得的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。
4. 在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的全過程中，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)有著不可或缺的重要作用，同時(shí)也要充分考慮到臨床診療對(duì)于體外診斷試劑的需求，只有當(dāng)研究結(jié)果既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，該產(chǎn)品的臨床安全有效性才能得到認(rèn)可。
（七）樣本量要求
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的樣本量與多種因素相關(guān)，如檢測(cè)的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測(cè)物特點(diǎn)等。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量進(jìn)行估算，并說明依據(jù)。
1. 樣本量估算的基本考慮
1.1臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
1.2 臨床試驗(yàn)樣本量的確定需結(jié)合診斷試劑的具體情況，保證臨床性能得以充分驗(yàn)證，如：需要對(duì)不同亞組人群分別進(jìn)行評(píng)價(jià)的情況、產(chǎn)品檢測(cè)多種被測(cè)物（或多種亞型）的情況等。有必要在估算最低總樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步細(xì)化各種組別/類型樣本的例數(shù)要求。
1.3如臨床試驗(yàn)包含不同的臨床性能評(píng)價(jià)目的，需分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，則針對(duì)每種情況均應(yīng)有足夠的樣本量。例如：臨床試驗(yàn)?zāi)康陌?span style="FONT-SIZE: 16px; FONT-FAMILY: Calibri; LINE-HEIGHT: 114%">：①評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與同類產(chǎn)品的等效性，②評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的敏感性和特異性，則臨床試驗(yàn)樣本量需滿足上述兩項(xiàng)臨床性能評(píng)價(jià)的要求。
1.4對(duì)于定量檢測(cè)試劑，在檢測(cè)范圍內(nèi)的不同水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù)；對(duì)于定性檢測(cè)試劑，臨床試驗(yàn)樣本應(yīng)包含一定數(shù)量的醫(yī)學(xué)決定水平附近樣本或灰區(qū)樣本。
2. 常用的樣本量估算方法
采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型、評(píng)價(jià)指標(biāo)的期望值、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落的比例等。
評(píng)價(jià)指標(biāo)的期望值根據(jù)（基于目標(biāo)人群樣本的）已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本預(yù)試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來估算，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。
一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，申辦者可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。
以下舉例說明幾種常見的樣本量估算方法。
2.1對(duì)于臨床試驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)中只保證評(píng)價(jià)指標(biāo)可信區(qū)間的寬度滿足期望值，而無目標(biāo)值的情況，可采用如下公式：
![]`}]TWS3HR7%W2%WICUKK]4.png](http://cdn047.yun-img.com/static/upload/kangnuobio/news/20181123093112_62173.png "20181123093112_62173.png")
公式中n為樣本量，Z1-α/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小，一般取P的95%可信區(qū)間寬度的一半，常用的取值為0.05-0.1。
根據(jù)靈敏度或特異度的預(yù)期值可分別計(jì)算陽(yáng)性組（病例組）或陰性組（對(duì)照組）的樣本量。
舉例：流感病毒H1N1核酸檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，預(yù)期陽(yáng)性符合率可達(dá)到90%，允許誤差Δ取值0.05，則陽(yáng)性組（n1）最低樣本量估計(jì)為：
臨床試驗(yàn)中應(yīng)前瞻性入組受試者，根據(jù)上述陽(yáng)性樣本例數(shù)要求和臨床試驗(yàn)開展期間H1N1流感發(fā)病率，確定入組例數(shù)；若由于發(fā)病率較低，單純前瞻性入組受試者難以達(dá)到上述陽(yáng)性病例數(shù)要求，可適當(dāng)納入回顧性樣本，回顧性樣本的納入應(yīng)符合本文中“三（三）受試者選擇”的要求。
同時(shí)，如果試驗(yàn)用體外診斷試劑適用于不同的樣本類型（例如鼻拭子和口咽拭子），則不同的樣本類型的樣本量應(yīng)分別滿足上述要求。
2.2臨床試驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)中，評(píng)價(jià)指標(biāo)有確定的估計(jì)目標(biāo)，臨床試驗(yàn)?zāi)康男柰ㄟ^參數(shù)估計(jì)（含相應(yīng)可信區(qū)間估計(jì)）的方法證明評(píng)價(jià)指標(biāo)不低于目標(biāo)值時(shí)，可根據(jù)單組目標(biāo)值法樣本量公式計(jì)算。
![7_]KR0PC5W1A1(9%X}E`@A9.png](http://cdn037.yun-img.com/static/upload/kangnuobio/news/20181123093330_62953.png "20181123093330_62953.png")
公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值，PT為試驗(yàn)用體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。
根據(jù)靈敏度或特異度的目標(biāo)值可分別計(jì)算陽(yáng)性組（病例組）或陰性組（對(duì)照組）的樣本量。
舉例：血型檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)中，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，總符合率目標(biāo)值為99.7%，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑符合率預(yù)期可達(dá)到99.9%，則估計(jì)最低總樣本量為：
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3. 臨床試驗(yàn)樣本量估算的方法有很多，申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)姆椒?。同時(shí)應(yīng)充分考慮可能的受試者脫落、樣本剔除等情況，合理設(shè)定樣本量要求。臨床試驗(yàn)樣本量的估算應(yīng)以臨床性能得到充分評(píng)價(jià)為目標(biāo)。
四、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)具有規(guī)范的質(zhì)量管理，維護(hù)受試者權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可追溯。臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理應(yīng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程，包括臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查，以及數(shù)據(jù)的采集、記錄，分析總結(jié)和報(bào)告等。
（一）臨床試驗(yàn)前管理
1. 臨床試驗(yàn)前，申辦者（名詞解釋）應(yīng)完成試驗(yàn)用體外診斷試劑的設(shè)計(jì)開發(fā)、分析性能評(píng)估、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果應(yīng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
2. 試驗(yàn)用體外診斷試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)質(zhì)量管理體系的要求。
3. 臨床試驗(yàn)前，申辦者與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)就試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)質(zhì)量控制、試驗(yàn)中的職責(zé)分工、申辦者承擔(dān)的臨床試驗(yàn)相關(guān)費(fèi)用以及試驗(yàn)中可能發(fā)生的傷害處理原則等達(dá)成書面協(xié)議。
4. 臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
5. 為保證臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行，臨床試驗(yàn)前應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)培訓(xùn)，保存培訓(xùn)計(jì)劃與培訓(xùn)記錄。
（二）受試者權(quán)益保障
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則。
倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的主要措施。參與臨床試驗(yàn)的各方應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)中各自的職責(zé)承擔(dān)相應(yīng)的倫理責(zé)任。
有關(guān)受試者權(quán)益保障的其他要求可參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、衛(wèi)計(jì)委令第25號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱“醫(yī)療器械GCP”）中的相關(guān)條款。
（三）臨床試驗(yàn)方案
1. 臨床試驗(yàn)方案由申辦者組織制定并經(jīng)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及研究者共同討論認(rèn)定。臨床試驗(yàn)中，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案。
2. 臨床試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)不應(yīng)隨意改動(dòng)，如遇確需修改的情況，應(yīng)再次提請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或備案。方案中應(yīng)明確說明方案修訂、試驗(yàn)中止等異常情況的處理方式和要求。
3. 臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)規(guī)定，臨床試驗(yàn)操作需嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行。
4. 臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)和試驗(yàn)過程質(zhì)量控制的要求。
5. 在方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中應(yīng)建立試驗(yàn)數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序。
（四）各方職責(zé)
倫理委員會(huì)、申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)在臨床試驗(yàn)中明確并承擔(dān)起各自的職責(zé)。有關(guān)臨床試驗(yàn)各方應(yīng)承擔(dān)的職責(zé)分配和要求可參照“醫(yī)療器械GCP”中的相關(guān)條款。
（五）記錄與報(bào)告
1. 在臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄。臨床試驗(yàn)的原始記錄至少應(yīng)當(dāng)包括：
1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)/系列號(hào)、數(shù)量、接收日期、使用情況及剩余試劑的處理等。
1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時(shí)間等）、臨床診療信息、樣本檢驗(yàn)記錄以及不良反應(yīng)記錄等。
1.3臨床試驗(yàn)用樣本來源、編號(hào)、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。
1.4試驗(yàn)操作者和復(fù)核者的簽名以及日期。
2. 臨床試驗(yàn)原始記錄不得隨意更改；確需作更改時(shí)應(yīng)當(dāng)說明理由，簽名并注明日期。
3. 樣本管理及溯源：臨床試驗(yàn)樣本應(yīng)由開展試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供，應(yīng)具有唯一的可溯源編號(hào)，每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應(yīng)在方案和報(bào)告中說明），為滿足樣本復(fù)測(cè)、確認(rèn)的需要，在符合樣本保存條件下，樣本應(yīng)至少留存至產(chǎn)品上市。
4. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：
4.1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)具有可追溯性，臨床試驗(yàn)報(bào)告、病例報(bào)告表（如有）、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表以及臨床試驗(yàn)中的檢驗(yàn)報(bào)告（如有）等文件中的數(shù)據(jù)均應(yīng)一致且可以追溯至原始檢驗(yàn)記錄。
4.2 對(duì)顯著偏離臨床試驗(yàn)方案或者在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)加以核實(shí)，由研究者作必要的說明。
5. 申辦者應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、完整地記錄與臨床試驗(yàn)相關(guān)的信息，內(nèi)容包括：
5.1 所使用試劑和儀器的運(yùn)送、接收和處理記錄，包括名稱、規(guī)格、型號(hào)、批號(hào)或者序列號(hào)、數(shù)量、接收人的姓名、地址、運(yùn)送日期，以及臨床試驗(yàn)后試劑和儀器的回收與處置日期、原因和處理方法等；
5.2與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂的協(xié)議、監(jiān)查報(bào)告、核查報(bào)告、有關(guān)不良事件和試驗(yàn)中所發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷的記錄與報(bào)告。
6. 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成臨床試驗(yàn)后應(yīng)形成臨床試驗(yàn)小結(jié)，按要求簽章，并提交臨床試驗(yàn)牽頭單位。
7. 牽頭單位匯總各家機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并完成臨床試驗(yàn)報(bào)告，各機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)小結(jié)（原件）作為報(bào)告附件。
（六）臨床試驗(yàn)所需試劑和設(shè)備管理
1. 試驗(yàn)用體外診斷試劑由申辦者免費(fèi)提供，并確認(rèn)試劑的運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、有效期等是否符合要求。
2. 申辦者應(yīng)當(dāng)參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理的規(guī)定，對(duì)試驗(yàn)用體外診斷試劑作適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，并標(biāo)注“試驗(yàn)用”。
3. 臨床試驗(yàn)中體外診斷試劑的使用由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者負(fù)責(zé)，研究者應(yīng)當(dāng)保證相關(guān)體外診斷試劑僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，在試驗(yàn)期間按照要求儲(chǔ)存和保管試驗(yàn)用體外診斷試劑，在臨床試驗(yàn)后按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定和與申辦者的協(xié)議對(duì)試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行處理。上述過程需由專人負(fù)責(zé)并記錄。研究者不得把試驗(yàn)用體外診斷試劑轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。
（七）文件管理
1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗(yàn)資料至臨床試驗(yàn)結(jié)束后10年。申辦者應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗(yàn)資料至無該醫(yī)療器械使用時(shí)。
2. 臨床試驗(yàn)文件可以用于評(píng)價(jià)申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)有關(guān)要求的執(zhí)行情況。食品藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)基本文件進(jìn)行檢查。
五、其他
1. 對(duì)于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行科學(xué)的選擇和設(shè)計(jì)。如有相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，應(yīng)參考其中的相關(guān)要求。
2. 部分臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與核酸序列測(cè)定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法進(jìn)行比較研究，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測(cè)條件。
對(duì)于此類情況，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測(cè)試委托給專門的測(cè)序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。但由申辦者直接委托的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交。
3. 對(duì)于全新的體外診斷試劑，建議申辦者在注冊(cè)申報(bào)前與醫(yī)療器械審評(píng)部門進(jìn)行充分溝通，以利于在臨床試驗(yàn)資料的科學(xué)性、完整性和合規(guī)性等方面達(dá)成共識(shí)。
附件1：
臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容要求
臨床試驗(yàn)方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申辦者相關(guān)信息等）；
2. 臨床試驗(yàn)的背景資料；
3. 臨床試驗(yàn)?zāi)康模?/span>
4．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（包括臨床試驗(yàn)方法、臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的確定或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇、確認(rèn)方法的選擇（如有）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、樣本量分配、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法等）；
5. 臨床試驗(yàn)管理：包括臨床試驗(yàn)流程、偏倚的控制、臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對(duì)不良事件和產(chǎn)品缺陷報(bào)告的規(guī)定等；
6. 對(duì)臨床試驗(yàn)方案修訂的規(guī)定；
7. 臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；
8. 其他需要說明的內(nèi)容。
附件2：
臨床試驗(yàn)小結(jié)的內(nèi)容要求
臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：
1. 臨床試驗(yàn)概述
2. 臨床參考標(biāo)準(zhǔn)/對(duì)比試劑及確認(rèn)方法描述
3．受試者入組、排除、剔除情況
4. 樣本量分配
5. 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)
6. 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果
7. 臨床試驗(yàn)操作流程及質(zhì)量控制情況
8. 不良事件的發(fā)生以及處理情況
9. 方案偏離情況說明等。
臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)附如下資料：
1. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表：內(nèi)容至少包括唯一且可追溯的受試者編號(hào)、人口學(xué)信息、受試者臨床診斷信息、樣本類型、檢測(cè)結(jié)果等。其中受試者臨床診斷信息應(yīng)符合受試者入組標(biāo)準(zhǔn)要求，必要時(shí)還應(yīng)體現(xiàn)疾病分型、分期等結(jié)果。
2. 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息：如其他試驗(yàn)方法描述及性能數(shù)據(jù)、體外診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況等。
3. 主要參考文獻(xiàn)
4. 主要研究人員簡(jiǎn)歷，包括主要研究者、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、主要參與人員等。
附件3：
臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容及格式
一、首篇
1．封面標(biāo)題
包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人及單位、申辦者、申辦者的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。
2．目錄
列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。
3．研究摘要
對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、入組病例情況、結(jié)果分析等。
4．臨床試驗(yàn)人員
列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)，主要研究人員包括各單位的主要研究者及主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人。
5．縮略語(yǔ)
臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。
二、正文內(nèi)容和報(bào)告格式
1．基本內(nèi)容
1.1引言：介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況。包括（1）被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。
1.2 研究目的：說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。
1.3 試驗(yàn)管理：對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。
管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況、不良事件的發(fā)生以及處理情況及其處理措施、方案偏離情況說明等。
1.4 臨床試驗(yàn)方法：應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔地描述臨床試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。
具體內(nèi)容應(yīng)包括：
1.4.1臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭?、確認(rèn)方法（如有）的確立。
1.4.2受試者入選、排除和樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)及具體情況。
1.4.3樣本量及樣本量確定的依據(jù)；樣本量分配情況。
1.4.4樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。
1.4.5臨床試驗(yàn)偏倚控制的情況。
1.4.6臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品（例如配套校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、核酸提取試劑、儀器設(shè)備等）的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。
1.4.7預(yù)試驗(yàn)情況（如有）。
1.4.8臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法及結(jié)果。
1.4.9試驗(yàn)過程中方案的修改。
一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過程及備案情況進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。
1.5討論和結(jié)論。
2. 有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明
3．附件
各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)小結(jié)。
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